《全境封锁2》的游戏背景设定在致命病毒在纽约城散播的7个月后，而玩家们将被带到支离破碎的华盛顿特区，世界正处于崩坏的边缘，而人们正面临着人类史上最大的危机。作为一名经验丰富的特工，玩家们将是与敌对阵营争夺城市控制权，对抗的社会完全瓦解的最后希望。如果华盛顿特区最终失守，那么整个国家也将陷落。
